Indholdsfortegnelse
(Kommissionens delegerede forordning (EU) 2017/1569 af 23. maj 2017 om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 536/2014 for så vidt angår specificering af principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler til human brug samt bestemmelserne om inspektion (EØS-relevant tekst. ))
Ved denne forordning specificeres principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler til human brug, der kun må produceres eller importeres, hvis der foreligger en tilladelse, jf. , og der fastsættes bestemmelser om inspektioner af fremstillerne med henblik på kontrol af overholdelse af god fremstillingspraksis, jf. artikel 63, stk. 4, i samme forordning.
I denne forordning forstås ved:
(1) »fremstiller«: enhver person, der er involveret i aktiviteter, der kræver, at der foreligger en tilladelse, jf.
(2) »tredjelandsfremstiller«: enhver person, der er etableret i et tredjeland og involveret i fremstillingsprocesser i det pågældende tredjeland
(3) »produktspecifikationsdossier«: et referencedossier, der indeholder — eller henviser til dossierer, der indeholder — alle de oplysninger, der er nødvendige for at udfærdige detaljerede skriftlige instruktioner vedrørende forarbejdning, emballage, kvalitetskontrol, testning og batchfrigivelse af et forsøgslægemiddel og for at udføre batchcertificering
(4) »validering«: påvisning af, i overensstemmelse med god fremstillingspraksis, at en procedure, en proces, noget udstyr, et materiale, en aktivitet eller et system, faktisk fører til de forventede resultater.
1. Fremstilleren sikrer, at fremstillingsprocesserne udføres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler som specificeret i denne forordning og på grundlag af en tilladelse, jf. .
2. Ved import af forsøgslægemidler sikrer indehaveren af den i omhandlede tilladelse, at produkterne er fremstillet ved anvendelse af kvalitetsstandarder, der som minimum svarer til dem, der er fastsat ved nærværende forordning og ved forordning (EU) nr. 536/2014, og at tredjelandsfremstilleren har tilladelse eller er bemyndiget til at fremstille de pågældende forsøgslægemidler i det pågældende tredjeland i overensstemmelse med dette lands love.
1. Fremstilleren sikrer, at alle fremstillingsprocesser vedrørende forsøgslægemidler udføres i overensstemmelse med den dokumentation og de oplysninger, der er fremlagt af sponsoren, jf. , og som godkendt i overensstemmelse med proceduren i kapitel II, eller — hvis dokumentationen og oplysningerne efterfølgende er blevet ændret — i kapitel III i ovennævnte forordning (EU) nr. 536/2014.
2. Fremstilleren reviderer regelmæssigt sine fremstillingsmetoder i lyset af den tekniske og videnskabelige udvikling og den erfaring, som sponsoren har opnået under udviklingen af forsøgslægemidlet.
Fremstilleren underretter sponsoren om sine revisioner af fremstillingsmetoderne.
Hvis det er nødvendigt at foretage en ændring af tilladelsen til kliniske forsøg som følge af en revision, indgives ansøgningen om ændringen i overensstemmelse med , hvis ændringen af det kliniske forsøg er en væsentlig ændring, eller ændringen foretages i overensstemmelse med artikel 81, stk. 9, i samme forordning, hvis ændringen af det kliniske forsøg ikke er en væsentlig ændring.
1. Fremstilleren fastsætter, gennemfører og opretholder effektive ordninger med henblik på at sikre, at forsøgslægemidlerne har den kvalitet, der kræves til den tilsigtede anvendelse. De pågældende ordninger skal omfatte etablering af god fremstillingspraksis samt kvalitetskontrol.
2. Den øverste ledelse og personalet fra forskellige afdelinger deltager i etableringen af det farmaceutiske kvalitetssystem.
1. Fremstilleren skal på hvert fremstillingssted råde over et tilstrækkeligt stort, kompetent og passende kvalificeret personale til at sikre, at forsøgslægemidlerne har den kvalitet, der er nødvendig for deres tilsigtede anvendelse.
2. Arbejdsopgaverne for det ledende og tilsynsførende personale, herunder de sagkyndige personer, der er ansvarlige for gennemførelsen og udførelsen af god fremstillingspraksis, skal være fastlagt i deres jobbeskrivelser. De hierarkiske forhold skal være fastsat i en organisationsplan. Organisationsplanen og jobbeskrivelserne godkendes i overensstemmelse med fremstillerens interne procedurer.
3. Det i stk. 2 omhandlede personale tillægges tilstrækkelige beføjelser til, at det kan varetage sit ansvarsområde korrekt.
4. Personalet modtager grundlæggende og fortsat uddannelse, der navnlig omfatter følgende områder:
a) teori om og anvendelse af begrebet farmaceutisk kvalitet
b) god fremstillingspraksis.
Fremstilleren kontrollerer effektiviteten af uddannelsen.
5. Fremstilleren etablerer hygiejneforskrifter, herunder procedurer for personalets sundhed, hygiejnepraksis og påklædning. Forskrifterne skal være tilpasset de fremstillingsprocesser, der skal udføres. Fremstilleren sikrer, at forskrifterne overholdes.
1. Fremstilleren sikrer, at lokaler og fremstillingsudstyr placeres, udformes, konstrueres, tilpasses og vedligeholdes, således at de passer til de aktiviteter, der påtænkes udført.
2. Fremstilleren sikrer, at lokaler og fremstillingsudstyr dimensioneres, udformes og anvendes således, at risikoen for fejl er minimal, og at det er muligt at foretage effektiv rengøring og vedligeholdelse for at undgå kontaminering, krydskontaminering og enhver anden uheldig indvirkning på forsøgslægemidlets kvalitet.
3. Fremstilleren sikrer, at de lokaler og det udstyr, der skal anvendes til fremstillingsprocesser, der er afgørende for kvaliteten af forsøgslægemidlerne, underkastes passende kvalificering og validering.
1. Fremstilleren etablerer og vedligeholder et dokumentationssystem, hvor følgende registreres, hvis det er relevant under hensyntagen til de gennemførte aktiviteter:
a) specifikationer
b) fremstillingsformler
c) forarbejdnings- og pakkeforskrifter
d) procedurer og protokoller, herunder procedurer for generelle fremstillingsprocesser og -betingelser
e) registreringer, der navnlig vedrører de forskellige fremstillingsprocesser, der gennemføres, og registreringer vedrørende batchen
f) tekniske aftaler
g) analysecertifikater.
Dokumenter, der er specifikke for et forsøgslægemiddel, skal være i overensstemmelse med produktspecifikationsdossieret, hvis det er relevant.
2. Dokumentationssystemet skal sikre kvaliteten og integriteten af dataene. Dokumenterne skal være klare, fejlfrie og ajourførte.
3. Fremstilleren opbevarer produktspecifikationsdossieret og dokumentationen vedrørende batchen i mindst fem år efter gennemførelse eller afbrydelse af det seneste kliniske forsøg, hvori batchen blev anvendt.
4. Hvis dokumentationen lagres i elektroniske, fotografiske eller andre databehandlingssystemer, validerer fremstilleren først systemerne for at sikre, at dataene lagres korrekt i den i stk. 3 fastsatte opbevaringsperiode. Data, der er lagret i de pågældende systemer, skal hurtigt kunne stilles til rådighed i læselig form.
5. De elektronisk lagrede data beskyttes mod ulovlig adgang, tab eller skade ved teknikker som for eksempel mangfoldiggørelse, sikkerhedskopiering og overførsel til et andet lagringssystem. Der opbevares revisionsspor, hvilket vil sige registreringer vedrørende alle relevante tilfælde af ændringer og sletning af de pågældende data.
6. Dokumentationen fremsendes til den kompetente myndighed efter anmodning.
1. Fremstilleren gennemfører produktionsprocesser i overensstemmelse med på forhånd fastlagte instruktioner og procedurer.
Fremstilleren sikrer, at der stilles passende og tilgængelige ressourcer til rådighed for proceskontrollen, og at alle procesafvigelser og produktmangler dokumenteres og undersøges indgående.
2. Fremstilleren gennemfører passende tekniske eller organisatoriske foranstaltninger med henblik på at undgå krydskontaminering og utilsigtet sammenblanding af stoffer. Der udvises særlig agtpågivenhed ved håndtering af forsøgslægemidler under og efter alle blindinger.
3. Hele fremstillingsprocessen valideres, for så vidt det er relevant, idet der tages hensyn til produktudviklingstrinnet.
Fremstilleren identificerer de trin i processen, der sikrer forsøgspersonens sikkerhed, som for eksempel sterilisering, og pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg. Disse afgørende trin i processen skal valideres og regelmæssigt genvalideres.
Alle trin i udformningen og udviklingen af fremstillingsprocessen dokumenteres fuldt ud.
1. Fremstilleren etablerer og opretholder et kvalitetskontrolsystem, som ledes af en person, der har de fornødne kvalifikationer og er uafhængig af produktionen.
Denne person skal have adgang til et eller flere kvalitetskontrollaboratorier med tilstrækkeligt personale og udstyr til at gennemføre den nødvendige undersøgelse og afprøvning af udgangsmaterialerne og emballagedelene og afprøvningen af mellemprodukter og færdige forsøgslægemidler.
2. Fremstilleren sikrer, at kvalitetskontrollaboratorierne overholder oplysningerne i ansøgningsdossieret, jf. , som godkendt af medlemsstaterne.
3. Hvis forsøgslægemidler importeres fra tredjelande, er analytisk kontrol i Unionen ikke obligatorisk.
4. Under den afsluttende kontrol af det færdige forsøgslægemiddel — og før fremstilleren frigiver det — tager fremstilleren hensyn til:
a) analyseresultater
b) produktionsbetingelser
c) resultaterne af procesinterne kontroller
d) undersøgelsen af batchdokumentationen
e) produktets overensstemmelse med specifikationerne
f) produktets overensstemmelse med tilladelsen til kliniske forsøg
g) undersøgelsen af den endelige færdige emballage.
1. Fremstilleren tilbageholder tilstrækkelige prøver af hver enkelt batch af det formulerede produkt i bulk, af centrale emballagedele, der anvendes til hver enkelt batch af et færdigt forsøgslægemiddel, og af hver enkelt batch af et færdigt forsøgslægemiddel i mindst to år efter gennemførelse eller afbrydelse af det seneste kliniske forsøg, hvori batchen blev anvendt.
Fremstilleren tilbageholder prøver af udgangsmaterialer, bortset fra opløsningsmidler, gasser eller vand, der anvendes i fremstillingsprocessen, i mindst to år efter frigivelsen af forsøgslægemidlet. Denne periode kan dog forkortes, hvis udgangsmaterialets stabilitetsperiode som angivet i den relevante specifikation er kortere.
I alle tilfælde stiller fremstilleren prøver til rådighed for den kompetente myndighed.
2. På fremstillerens anmodning kan den kompetente myndighed indrømme en undtagelse fra stk. 1 for så vidt angår prøveudtagning og tilbageholdelse af udgangsmateriale og for visse produkter, der fremstilles individuelt eller i små mængder, eller hvis opbevaring kan give anledning til særlige problemer.
1. Den sagkyndige person omhandlet i er ansvarlig for følgende:
a) hvis forsøgslægemidlerne er fremstillet i de pågældende medlemsstater: at kontrollere, at hver enkelt produktionsbatch er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse med de i denne forordning fastsatte krav for god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler og de oplysninger, der er fremlagt i henhold til , under hensyntagen til de i artikel 63, stk. 1, i nævnte forordning omhandlede retningslinjer
b) hvis forsøgslægemidlerne er fremstillet i et tredjeland: at kontrollere, at hver enkelt produktionsbatch er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse med kvalitetsstandarder, der som minimum svarer til dem, der er fastsat i denne forordning, og de oplysninger, der er fremlagt i henhold til , under hensyntagen til de i artikel 63, stk. 1, i nævnte forordning omhandlede retningslinjer.
Den sagkyndige person attesterer i et register eller tilsvarende dokument til dette formål, at hver produktionsbatch opfylder de i stk. 1 fastsatte krav.
2. Registret eller det tilsvarende dokument ajourføres, efterhånden som processerne udføres, og stilles til rådighed for den kompetente myndighed i mindst fem år efter gennemførelse eller den formelle afbrydelse af det sidste kliniske forsøg, hvori batchen blev anvendt.
1. Hvis en fremstillingsproces eller en aktivitet i forbindelse hermed outsources, skal outsourcingen være genstand for en skriftlig kontrakt.
2. Hver parts ansvarsområder skal være klart fastsat i kontrakten. Den skal forpligte den part, som aktiviteterne outsources til, til at følge god fremstillingspraksis og fastsætte måden, hvorpå den sagkyndige person, der er ansvarlig for at certificere hver enkelt batch, skal varetage sine ansvarsområder.
3. Den part, som aktiviteterne outsources til, må ikke give nogen af de aktiviteter, han har fået overdraget i henhold til kontrakten, i underenterprise uden skriftligt samtykke fra kontraktgiveren.
4. Den part, som aktiviteterne outsources til, overholder de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis, der er relevante for de pågældende aktiviteter, og underkaster sig inspektioner foretaget af den kompetente myndighed i henhold til .
1. Fremstilleren etablerer i samarbejde med sponsoren et system til registrering og undersøgelse af reklamationer samt et effektivt system, som gør det muligt omgående og på ethvert tidspunkt at tilbagekalde forsøgslægemidler, der allerede er kommet ind i distributionsnettet. Fremstilleren registrerer og undersøger enhver reklamation vedrørende mangler og underretter sponsoren og de pågældende medlemsstaters kompetente myndighed om enhver mangel, der kan føre til tilbagekaldelse eller ekstraordinære leveringsrestriktioner.
Alle forsøgssteder skal være identificeret, og bestemmelseslandene skal så vidt muligt være angivet.
I tilfælde af et godkendt forsøgslægemiddel underretter fremstilleren i samarbejde med sponsoren indehaveren af markedsføringstilladelsen om enhver mangel, der kan henføres til det pågældende lægemiddel.
2. Hvis protokollen for et forsøgslægemiddel kræver blinding af forsøgslægemidler, indfører fremstilleren i samarbejde med sponsoren en procedure for hurtig afblinding af blindede produkter, hvis dette er nødvendigt for øjeblikkelig tilbagekaldelse som omhandlet i stk. 1. Sponsoren sikrer, at proceduren kun afslører de blindede produkters identitet, hvis det er nødvendigt.
Som en del af det farmaceutiske kvalitetssystem udfører fremstilleren regelmæssige inspektioner med henblik på at overvåge udførelsen og overholdelsen af god fremstillingspraksis. Han træffer alle nødvendige korrigerende og forebyggende foranstaltninger.
Fremstilleren opbevarer optegnelser vedrørende alle sådanne inspektioner og vedrørende alle korrigerende og forebyggende foranstaltninger, der efterfølgende er blevet truffet.
Principperne for god fremstillingspraksis skal tilpasses til de særlige egenskaber ved lægemidler til avanceret terapi, der anvendes som forsøgslægemidler. Forsøgslægemidler, der samtidig er lægemidler til avanceret terapi, fremstilles i overensstemmelse med de i omhandlede retningslinjer.
1. Ved hjælp af regelmæssige inspektioner som omhandlet i sikrer medlemsstaterne, at indehaverne af en tilladelse, jf. artikel 61, stk. 1, i samme forordning, overholder de principper for god fremstillingspraksis, der er fastsat i denne forordning, og tager hensyn til de i omhandlede retningslinjer.
2. Uden at dette berører bestemmelser, som Unionen og tredjelande måtte have truffet aftale om, kan en kompetent myndighed kræve, at en tredjelandsfremstiller underkaster sig inspektion som omhandlet i og i nærværende forordning. Denne forordning finder tilsvarende anvendelse på sådanne inspektioner i tredjelande.
3. Medlemsstaterne udfører inspektioner af tredjelandsfremstillere for at sikre, at forsøgslægemidler, der importeres til Unionen, er fremstillet ved anvendelse af kvalitetsstandarder, der som minimum svarer til dem, der er fastsat af Unionen.
Medlemsstaterne er ikke forpligtet til at foretage rutinemæssig inspektion af tredjelandsfremstillere af forsøgslægemidler. Nødvendigheden af sådanne inspektioner skal baseres på en vurdering af risiko, men inspektionerne skal som minimum finde sted, hvis medlemsstaterne har en begrundet mistanke om, at de kvalitetsstandarder, der anvendes ved fremstillingen af forsøgslægemidler, der importeres til Unionen, er lavere end dem, der er fastsat ved denne forordning og ved de i omhandlede retningslinjer.
4. Inspektionerne kan være uanmeldte, hvis det er nødvendigt.
5. Efter en inspektion udfærdiger inspektøren en inspektionsrapport. Før rapporten vedtages af den kompetente myndighed, skal fremstilleren have mulighed for at fremsætte bemærkninger til resultaterne i rapporten.
6. Hvis resultaterne i den endelige rapport viser, at fremstilleren overholder god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler, udsteder den kompetente myndighed inden for en periode på 90 dage fra inspektionen en attest for god fremstillingspraksis til fremstilleren.
7. Den kompetente myndighed indfører den attest for god fremstillingspraksis, som den udsteder, i Unionens database, jf. .
8. Hvis resultatet af inspektionen er, at fremstilleren ikke overholder god fremstillingspraksis for forsøgslægemidler, indfører den kompetente myndighed denne oplysning i Unionens database, jf. .
9. Den kompetente myndighed sender — efter modtagelse af en begrundet anmodning herom — den i stk. 5 omhandlede inspektionsrapport elektronisk til de øvrige medlemsstaters kompetente myndigheder eller til Det Europæiske Lægemiddelagentur (i det følgende benævnt »agenturet«).
10. Den kompetente myndighed indfører oplysningerne vedrørende den i omhandlede tilladelse i Unionens database, jf. .
De kompetente myndigheder samarbejder med hinanden og med agenturet for så vidt angår inspektioner. De deler oplysninger med agenturet vedrørende både planlagte og udførte inspektioner.
1. Konklusionerne i den i artikel 17, stk. 5, omhandlede inspektionsrapport er gyldige i hele Unionen.
I særlige tilfælde, hvor den kompetente myndighed af folkesundhedsmæssige årsager ikke kan anerkende konklusionerne af en inspektion i henhold til , underretter den kompetente myndighed straks Kommissionen og agenturet herom. Agenturet underretter de øvrige berørte kompetente myndigheder.
2. Hvis Kommissionen underrettes i overensstemmelse med stk. 1, andet afsnit, kan den efter at have hørt den kompetente myndighed, der ikke kunne acceptere rapporten, anmode den inspektør, der udførte inspektionen, om at udføre en ny inspektion. Inspektøren kan ledsages af to inspektører fra andre kompetente myndigheder, der ikke er parter i tvisten.
1. Den kompetente myndighed forsyner inspektørerne med passende legitimation.
2. Inspektørerne har beføjelser til at:
a) få adgang til og inspicere fremstillerens lokaler og de kvalitetskontrollaboratorier, der har foretaget kontroller for fremstilleren, jf. artikel 10
b) udtage prøver, herunder med henblik på uafhængige test i et officielt laboratorium for kontrol af lægemidler eller et laboratorium, som medlemsstaten har udpeget til dette formål, og
c) undersøge alle dokumenter vedrørende genstanden for inspektion, tage kopier af optegnelser eller trykte dokumenter, udskrive elektroniske optegnelser og tage fotografier af fremstillerens lokaler og udstyr.
1. Den kompetente myndighed sikrer, at inspektørerne besidder passende kvalifikationer, erfaring og viden. Inspektørerne skal navnlig besidde følgende:
a) erfaring med og viden om inspektionsprocessen
b) evne til at foretage faglige bedømmelser for så vidt angår overholdelsen af kravene for god fremstillingspraksis
c) evne til at anvende principperne for kvalitetsrisikostyring
d) viden om aktuelle teknologier, der er relevante for inspektionerne
e) viden om de aktuelle teknologier til fremstilling af forsøgslægemidlerne.
2. Oplysninger, der indhentes som et resultat af inspektioner, skal forblive fortrolige.
3. De kompetente myndigheder sikrer, at inspektørerne modtager den uddannelse, der er nødvendig for at vedligeholde eller forbedre deres færdigheder. Deres behov for uddannelse skal vurderes regelmæssigt af de personer, der er udpeget til denne opgave.
4. Den kompetente myndighed dokumenterer hver enkelt inspektørs kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Denne dokumentation holdes ajour.
1. De kompetente myndigheder etablerer, gennemfører og følger et korrekt udformet kvalitetssystem for deres inspektører. Kvalitetssystemet ajourføres, når det er relevant.
2. Hver enkelt inspektør skal oplyses om standardprocedurerne og om sine arbejdsopgaver, ansvarsområder samt krav om fortsat uddannelse. Procedurerne holdes ajour.
Den kompetente myndighed sikrer, at inspektørerne ikke er under tilbørlig påvirkning, der kan indvirke på deres upartiskhed og dømmekraft.
Inspektørerne skal navnlig være uafhængige af:
a) sponsoren
b) ledelsen af og personalet på forsøgsstedet
c) de investigatorer, der er involveret i de kliniske forsøg, hvor de forsøgslægemidler, der anvendes, er fremstillet af den fremstiller, der inspiceres
d) de personer, der finansierer det kliniske forsøg, hvori forsøgslægemidlet anvendes
e) fremstilleren.
Inspektørerne udarbejder årligt en erklæring om deres finansielle interesser i de parter, der inspiceres, eller andre forbindelser til dem. Den kompetente myndighed tager hensyn til erklæringen, når de udvælger inspektører til specifikke inspektioner.
Fremstilleren giver til enhver tid inspektørerne adgang til sine lokaler og til sin dokumentation.
Hvis en inspektion afslører, at den i omhandlede indehaver af tilladelsen ikke overholder god fremstillingspraksis som fastsat i EU-lovgivningen, kan den kompetente myndighed for så vidt angår denne fremstiller suspendere fremstilling eller import fra tredjelande af forsøgslægemidler til human brug eller suspendere eller tilbagekalde tilladelsen for en kategori af lægemidler eller for alle lægemidler.
Medlemsstaterne kan fortsat anvende nationale gennemførelsesforanstaltninger vedtaget i henhold til Kommissionens direktiv 2003/94/EF for så vidt angår fremstilling af forsøgslægemidler, der anvendes i kliniske forsøg omfattet af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF , i overensstemmelse med de overgangsbestemmelser, der er fastsat ved .
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra seks måneder efter datoen for offentliggørelse i Den Europæiske Unions Tidende af den i omhandlede meddelelse eller fra den 1. april 2018, alt efter hvilken af disse datoer der er den seneste.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 23. maj 2017.
Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 af 13. november 2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 324 af 10.12.2007, s. 121).
Kommissionens direktiv (EU) 2017/1572 af 15. september 2017 om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler (se side 44 i denne EUT).
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67).
Kommissionens direktiv 2003/94/EF af 8. oktober 2003 om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler og testpræparater til human brug (EUT L 262 af 14.10.2003, s. 22).
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug (EFT L 121 af 1.5.2001, s. 34).